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2025年1月29日，山东大学第二医院余之刚教授团队牵头开展的“新辅助吡咯替尼与曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性乳腺癌早期无反应患者的疗效、安全性及生物标志物分析（NeoPaTHer）前瞻性、多中心研究”发表于《自然》子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，简称STTT，IF：40.8）^[1]。

该研究结果显示^[1]：对于HER2阳性早期乳腺癌术前化疗联合曲妥珠单抗2个周期无效的患者，联合吡咯替尼治疗可使病理完全缓解率（tpCR）显著提升。

NeoPaTHer研究结果荣登《STTT》

01 研究背景

新辅助治疗是指手术前使用的治疗方法，早期HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗之一。曲妥珠单抗作为抗HER2靶向治疗的基石^[2]，能够提高化疗效果。新辅助治疗不仅旨在缩小肿瘤体积，还提供了一个独特的机会来评估药物的敏感性，这对于确定最适合的后续辅助治疗策略至关重要。然而，对于术前曲妥珠单抗无效（不敏感）的患者，如何进一步提高治疗效果仍是一个亟待解决的问题。

吡咯替尼是tyc234cc 太阳成集团医药自主研发并拥有知识产权的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药，目前已在国内获批上市3个乳腺癌领域适应症。PHEDRA[3]研究已经证实，曲妥珠单抗联合吡咯替尼可进一步提高tpCR率。

山东大学第二医院余之刚教授团队通过临床前研究发现，吡咯替尼能够增强曲妥珠单抗对耐药细胞系的有效性^[4]。基于此，团队于2019年设计了二期临床研究NeoPaTHer，首次探讨了在HER2阳性早期乳腺癌术前化疗联合曲妥珠单抗2个周期无效的患者中，联合吡咯替尼的有效性、安全性及生物学预测指标（NCT03847818）。

02 研究设计

NeoPaTHer研究是一项多中心、前瞻性、非随机的二期临床研究，入组标准为肿瘤直径≥2cm、伴或不伴淋巴结转移、尚未发生远处转移的HER2阳性乳腺癌患者。患者首先接受多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗治疗2个周期，随后进行MRI检查。根据RECIST 1.1标准，若病灶最大直径缩小至少30%，则认为治疗有效，继续原方案治疗4个周期（A组）；若无效，则根据患者意愿分为两组：B组继续原方案治疗4个周期，C组在原方案基础上联合吡咯替尼治疗4个周期。研究的主要终点为乳房肿瘤和腋窝淋巴结的tpCR率。研究原计划B组和C组的样本量分别为32例和63例（1:2）。

研究总体设计图

03 研究结果

由于外部因素影响，研究提前终止入组。2020年10月至2022年3月，研究从5家医院共入组129例HER2阳性乳腺癌患者。

研究结果显示，A组、B组和C组分别纳入62例、26例和41例患者，各组基线人口统计学和疾病特征大致相似：

• 二期乳腺癌比例：62.6%、61.5%、73.2%（P=0.57）

• 激素受体阳性比例：67.7%、76.9%、61.0%（P=0.40）

• Ki67水平（Ki67表达越高，细胞增殖越活跃‌）≥20%比例：82.3%、73.1%、78.0%（P=0.62）

• HER2免疫组化评分3+比例：88.7%、96.2%、80.5%（P=0.16）

乳房肿瘤和腋窝淋巴结tpCR率分别为：

• A组：30.6%（95% CI：20.6～43.0%）

• B组：15.4%（95% CI：6.2～33.5%）

• C组：29.3%（95% CI：17.6～44.5%）

由于研究分组为非随机设计，研究对年龄、治疗前肿瘤和淋巴结分期、激素受体状态、绝经状态、HER2免疫组化评分、Ki67指数等其他影响因素进行了多因素逻辑回归分析。结果显示，A组与C组的乳房肿瘤和腋窝淋巴结病理完全缓解率相似（比值比：1.04，95% CI：0.40～2.70）。

联合吡咯替尼治疗的耐受性良好，未发现新的不良事件。

04 生物学预测指标分析

• TP53和PIK3CA同时突变的患者早期部分缓解率显著低于无突变或单基因突变的患者（36.0% vs. 60.0%，P=0.08）。

• 病理完全缓解患者的肿瘤突变负荷显著较高（P=0.01）。

• 病理完全缓解患者的RTK-RAS通路突变率显著较高（P=0.02）。

05 研究结论

尽管研究因外部因素提前终止，未能进行正式的统计学比较，但初步结果表明，对于HER2阳性早期乳腺癌术前化疗联合曲妥珠单抗2个周期无效的患者，联合吡咯替尼治疗可使病理完全缓解率提高，接近曲妥珠单抗有效患者的水平。TP53和PIK3CA同时突变、肿瘤突变负荷、RTK-RAS通路突变可能作为预测疗效的生物学标志物。因此，有必要进一步开展大样本随机对照研究，验证联合吡咯替尼可能获益的生物学预测指标。

参考文献:

[1] Fei Wang, Yongjiu Wang, Bin Xiong, Zhenlin Yang, Jingfen Wang, Yumin Yao, Zhigang Yu.et al. Neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab in HER2-positive breast cancer with no early response (NeoPaTHer): efficacy, safety and biomarker analysis of a prospective, multicentre, response-adapted study. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:45.

[2] Gianni, L. et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 15, 640–647 (2014).

[3] Wu, J. et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial. BMC Med. 20, 498 (2022).

[4] Zhang, J. et al. Pyrotinib is effective in both trastuzumab-sensitive and primary resistant HER2-positive breast tumors. Chin. J. Cancer Res. 36, 124–137 (2024).